中研院基因体研究中心的谢世良特聘研究员与团队研究发现，嗜中性白血球、巨噬细胞表面的CLEC5A（C型凝集素5A）受器，不仅能辨识入侵体内的病原体，也能调控发炎反应，维持免疫系统正常运作、清除病原体。未来有机会发展以抑制发炎取代直接对抗病毒细菌的疗法。

登革热、禽流感等病毒疾病对人体杀伤力强大，它们的症状不是由「病毒的复制」直接造成，而是免疫系统的发炎反应过于激烈，使得免疫系统尚未消灭病毒就严重伤害人体。此外，自体免疫疾病，例如红斑性狼疮、肠道炎症，也是由于免疫系统的反应过久、过强。

一、过激反应

除了某些基因缺陷造成的症状，几乎所有人类疾病都是因为过度激烈的发炎。人体发炎反应的啓动因素，是传染性因子、外来抗原、自体抗原等分子，它们会结合并激发免疫细胞表面的先天免疫受体。若想建立更有效的治疗策略，就必须更了解各种抗原分子与人体免疫系统的互动机制。

人体的免疫系统可以概略分为两道防线，初步由专一性较低的先天性免疫（InnateImmunity）侦测并分解侵入的病原体，同时透过细胞素（Cytokine）等分子引起发炎反应、召集免疫细胞，集中火力清除外患。先天免疫相关的白血球包括：巨噬细胞、嗜中性白血球等等。

免疫反应就像人体的防线，各种免疫细胞就是其中各有功能的士兵。面对多数病源，这两道免疫防线可提供人体良好的保护效果。不过，以发炎反应增强防御时，人体也遭遇风险。若无法有效消灭外来抗原，或是有内源性抗原持续刺激免疫系统，会导致激烈发炎及炎症性疾病。

激烈发炎及炎症性疾病，令患者不仅痛苦，更可能留下不可恢复的伤害、甚至死亡。面对过度发炎引起的疾病，除了以疫苗预防，临床上通常以药物抑制发炎反应、并提供照护协助人体恢复。但药物也可能干扰患者的免疫系统，甚至使病原产生抗药性，因此患者与医疗人员经常陷于两难。

二、CLEC5A

谢世良团队在患者过度发炎的难关中另辟蹊径，找到了调控发炎反应的免疫细胞受器分子CLEC5A（C-Lectin-5A，C型凝集素5A）。团队发现，剔除CLEC5A基因的小鼠，对病毒、细菌的过度发炎反应大幅减弱，未来可以针对此细胞受器发展疗法，保护患者免于过度免疫反应。

嗜中性白血球，是免疫系统对抗细菌感染的第一道防线前锋。它们在感染情况严重，无法将细菌完全吞噬掉时，会膨胀自身染色体，从裂开的细胞膜将其释出。嗜中性白血球自身会因此死亡。而被释出的染色体，具有强大黏性并呈长条状，犹如渔网将细菌捕获，随染色体释出的免疫蛋白质也能直接杀死细菌、或抑制其生长。

嗜中性球细胞外捕捉（NET）虽然可以清除病原，却也产生大量干扰素，造成过度免疫反应。例如红斑性狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）因为免疫系统的失调，产生自体抗体，其中有些引起细胞损伤、有些形成免疫复合体，造成过度发炎反应。

患者在发病前经常有发炎感染纪录；而自体免疫症状出现时，也可以检测到患者体内的嗜中性白血球大量减少、干扰素浓度极高，表示此时有过量的嗜中性球细胞外捕捉效果在影响人体。

嗜中性球细胞外捕捉机制，除了在红斑性狼疮患者体内会发生，当体内遇到格兰氏阳性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵，也会启动自体免疫反应。然而要避免过度免疫反应，谢世良团队发现嗜中性白血球、巨噬细胞上的CLEC5A受器是重要的调控枢纽。

过往的免疫学理论普遍认为，格兰氏阳性菌感染时，先天免疫细胞的TLR-2（Toll-LikeReceptor-2）是最关键的受器，但谢世良团队根据临床经验与知识，做出不同于过往文献的判断，并针对CLEC5A进行实验。CLEC5A受器，不仅会与过往最受重视TLR-2受器协同作用，而且是对抗病毒、细菌感染时更为重要的角色。

谢世良说明：嗜中性球是对抗细菌入侵时最重要的第一防线，而我们发现CLEC5A在嗜中性球上的表现量甚至高于巨噬细胞，所以大胆假设：CLEC5A与侦测格兰氏阳性菌有关。于是谢世良团队花费1年多进行实验与培育，得到了剔除CLEC5A基因、剔除TLR-2基因、以及同时剔除两者的珍贵实验小鼠品系。

小鼠感染实验的结果，不同于既有文献理论，却符合谢世良的预估：相较TLR-2基因剔除鼠，CLEC5A基因剔除鼠对格兰氏阳性菌感染更加敏感、致死率更高。而两个基因皆剔除的小鼠，感染致死率又高于剔除单一基因的小鼠，显示这两个基因会协同进行免疫反应。

而被剔除CLEC5A的小鼠遭感染后，因为协同作用被阻断，嗜中性白血球不会产生NET机制的各项指标，巨噬细胞也不会活化引起肠道发炎的免疫细胞IL-17γδ-Tcell。因此，谢世良认为：CLEC5A不仅能辨识病原体，若阻断这个路径，也能调控过度免疫反应，可望成为治疗自体免疫疾病的新道路。

三、登革病毒

阻断CLEC5A功能：SARS、登革热、禽流感的可能新疗法。除了格兰氏阳性菌，谢世良对病毒引起发炎机制的好奇心，源于年SARS风暴，他说：一个全新的病毒出现在世界上，居然可以被人体侦测、产生细胞素和强烈的发炎反应！这种现象非常奇特，我们实在忍不住要探究原因。

登革病毒每年造成全球两万人死亡，是因为患者重复感染不同型登革病毒，导致原先的抗体失去保护作用，反而结合病毒形成病毒－抗体免疫复合体，使病毒更容易以表面多糖分子结合巨噬细胞的CLEC5A受器，迅速进入巨噬细胞。当病毒感染量增加、巨噬细胞受到大量刺激，就产生更多细胞素促进发炎反应。

细胞素风暴就此展开：免疫系统连续受到错乱的细胞素讯息刺激，促进发炎且召唤巨噬细胞聚集，让巨噬细胞们更容易受到病毒感染、并加速分泌细胞素。因此，免疫反应遭到细胞素过度刺激的循环，患者开始自发性出血、血压下降、甚至休克，缺少良好医疗照护者可能致死。

谢世良团队在年，尝试用CLEC5A的拮抗性抗（AntagonisticAntibody）及阻扰性RNA（shRNA），阻断小鼠的免疫细胞CLEC5A受器与登革病毒结合，预防发炎反应。发现此种抗体可以大幅减轻登革热症状，且能维持小鼠正常免疫功能，大多数小鼠在此种疗法下皆有效清除病毒。

登革病毒结合巨噬细胞表面的CLEC5A受器，促使巨噬细胞分泌大量促进发炎的细胞素（Proinflammatorycytokines）。大量细胞素造成更多巨噬细胞聚集，形成细胞素风暴，促使小鼠过度发炎、血管通透性暴增，血浆渗出血管外，出现登革出血热症状。　

接续登革病毒的研究，谢世良团队也发现免疫细胞的CLEC5A受器会和H5N1禽流感病毒结合，进而引发人体严重发炎。若阻断这个路径，将大幅减轻发炎症状，让免疫系统持续有效清除病毒。

在既有的研究基础上，谢世良受巴斯德研究中心邀请合作，探究CLEC5A是否能与H5N1禽流感病毒结合。他将团队精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、进行实验。结果发现，剔除CLEC5A基因的小鼠，因为阻断了其与病毒结合的路径，受H5N1病毒感染后的发炎症状相对轻微许多。

抑制发炎相关的免疫因子，可以避免过度发炎反应，同时保持免疫系统正常运作以清除病毒，但不必担心病毒产生抗药性，也不会造成固醇类药物的副作用。谢世良说明，透过调控免疫细胞CLEC5A受器与病毒的结合，能发展以抑制发炎取代直接对抗病毒的疗法。

比传统疗法更顺应自然、不易产生抗药性。他说，此研究的主要收获在于：近期有H4N1患者对抗病毒药物产生抗药性，原来的药物不再能抑制病毒，使得治疗效果下降。但我们这个机制，不一定要靠药物抑制病毒复制才能减轻症状。

病毒引起发炎反应的双重路径。谢世良认为，H5N1研究的第二层重要意义，在于揭露病毒刺激人体发炎的双重路径之普遍性。病毒可以透过核酸以外的构造引起人体发炎，这种双重路径是过去我们比较不重视，但与人体疾病关联更紧密的部分。

他说，学界投注很多心力研究免疫系统如何对病毒的核酸产生反应。但是，病毒能否透过其他机制，由核酸以外的构造刺激细胞上的其他受体、引起发炎？这方面的研究相对欠缺，但是与人类疾病的相关性却更高。从登革热、日本脑炎到禽流感，谢世良都观察到病毒以核酸、多糖分子引起发炎的双重路径现象。

四、总结

他说，透过双重路径引起人体发炎的机制，并不止于引发日本脑炎、登革热的黄病毒属，可能是存在于多数病毒的普遍机制。基于这个观念，我们将继续寻找潜在的重要受器，若发现强力的病毒或细菌引起发炎的机制，就可以发展有效抑制发炎反应的疗法。多数的研究起源，都来自观察到有趣的现象，并保持强烈的好奇心。

好的研究题材，可能来自对疾病的日常观察、或尚未解答的基础问题。更重要的，是如何透过既有的知识与设备，逐步接近问题的核心。谢世良建议学生，实验设计务必按部就班，任何假说都要以控制组进行严格比对验证，绝对不能为了节省实验时间而省略。