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细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是免疫系统中的重要细胞，能够识别和破坏癌症细胞和被病毒感染的细胞。这种杀伤作用是由分泌颗粒中释放专门的溶细胞蛋白，包括穿孔素和颗粒酶B来完成的。CTLs的一个特性是它们能够进行持续的连环杀戮，单个CTL可以接连攻击多个目标。尽管线粒体质量与CTLs抗肿瘤活性相关，但CTLs显示出对糖酵解的依赖增加，这说明对线粒体呼吸链的依赖性降低。此外，在CTLs寻找、识别和杀死目标时，线粒体是否以及如何做出贡献尚不清楚。

USP30（泛素羧基末端水解酶30）是一种已知可抑制线粒体自噬的去泛素酶，并被鉴定为CTLs杀伤作用的调节剂。由此看来，线粒体可能在CTLs中发挥了先前未被重视的作用，或许USP30可以作为解决这些问题的下手点。

近日，来自英国剑桥大学的GillianM.Griffiths团队在Science杂志上发表了一篇题为MitochondrialtranslationisrequiredforsustainedkillingbycytotoxicTcells的文章，这项工作发现CTLs溶细胞蛋白的产生与线粒体翻译同步，抑制线粒体翻译则会损害CTLs的持续杀伤能力，强调了线粒体在CTLs“连续杀戮”功能中的关键作用。

考虑到USP30在抑制线粒体自噬和调节CTLs功能中的重要作用，该团队首先通过USP30缺陷小鼠观察到CTLs中线粒体数量和形态均发生显著变化（图1），且氧化磷酸化、耗氧率等线粒体功能受损，相较于野生型小鼠产生的CTLs而言，USP30KOCTLs显示出对糖酵解更大的依赖性。这些改变伴随着CTLs持续杀伤能力的丢失，比如在短期杀伤试验中，CTLs数量与靶细胞超过25:1时，USP30KOCTLs仅能杀死40%的靶细胞，而WTCTLs可以杀死全部靶细胞，而长期测定表明，USP30KOCTLs杀死所有靶细胞的时间几乎是WTCTLs的两倍。

图1.WT和KOCTLs中线粒体形态和数量对比

那么造成这种杀伤能力减弱的原因是什么呢？该团队依次证明了CTLs的运动性、总ATP浓度、以及响应TCR刺激的信号传导和颗粒释放等在KOCTLs中都不受影响，看似所有步骤都完好无损。随后，该团队继续检查包含溶细胞蛋白的分泌颗粒是否受到影响，有趣的是，虽然数量相似，但USP30KOCTLs中的颗粒明显更小，且颗粒酶B表达量以及穿孔素的成熟水平也明显降低，而相应的mRNA水平没有差异。通过掺入甲硫氨酸类似物高HPG监测蛋白质合成进一步确认，这些溶细胞蛋白的翻译障碍可能是导致USP30KOCTLs杀伤能力缺陷的原因。

为了确认翻译缺陷是否同等影响所有蛋白，该团队使用质谱法比较了TCR激活前后WT和USP30KOCTLs的蛋白质组。结果发现，仅一部分蛋白在USP30KOCTLs中具有显著降低的表达，其中，受影响最大的是线粒体蛋白（72%），其次便是溶细胞蛋白。需要注意的是，线粒体核糖体蛋白代表了TCR刺激前后线粒体中下调幅度最大的亚群之一，而胞质核糖体并未受到影响，说明在KOCTLs中观察到的翻译缺陷并非由胞质核糖体含量缺陷所引起。为了直接解决线粒体蛋白翻译在CTLs杀伤中的作用，该团队使用强力霉素（DOX）破坏了线粒体蛋白翻译，处理4小时后，CTLs细胞毒性被抑制，与KOCTLs表型一致。

在免疫反应早期，单个CTL对于靶细胞的连续杀伤对于反应的成功至关重要。这项工作发现CTLs的这一能力由线粒体介导，线粒体翻译对于溶细胞蛋白的产生非常重要，通过这种方式，线粒体在高代谢需求时充当稳态调节器，并在CTLs持续杀伤中发挥关键作用。

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