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咸姐

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兮

#肿瘤#

在一个鲜活的身体里有着无数的机械力在起作用，比如心脏泵、流体剪切应力、骨骼系统中的压力和张力。事实上，物理力影响着我们器官的每一个细胞，原因很简单，我们的组织有复杂的结构，这是力的平衡的产物——由细胞骨架的张力和组织决定的内拉力平衡着外力，如周围细胞外基质（ECM）等细胞的拓扑结构和刚性。因此，机械力是一种信息系统，通过这种系统，细胞可以感知自身在环境中的位置、形状和扰动，通过构建、生长和修复组织，诱导它们做出反应，直到达到适当的机械平衡。在胚胎发生和发育过程中，生物力学力与生化信号相结合，控制着细胞行为，指导着细胞命运。而由环境或细胞产生的异常机械信号引起的这些稳态机制的紊乱与大量先天性或后天性疾病有关，包括癌症。

越来越多的证据表明，实体瘤与自身组织的病理重塑有关，肿瘤细胞微环境发出的机械信号是癌细胞行为的基本调节因子和决定性因素。组织中张力稳态的丧失不仅伴随恶性肿瘤的发生，而且可能导致致癌性转化。实体肿瘤中的高机械应力会阻碍药物的传递，并可能进一步推动肿瘤的进展和促进转移。实体肿瘤组织的生物力学特性取决于癌相关成纤维细胞（CAF）的激活和募集，CAF对周围ECM施加收缩力的能力是组织硬化的基本特征。在肿瘤发生的早期阶段，组织的致瘤性转化伴随着ECM蛋白的分泌和癌前病变周围CAF的募集。在这个阶段，组织刚度的微小增加就足以激活机械转导通路以及YAP和TAZ（YAP/TAZ）驱动的额外ECM成分的分泌，从而产生一个自我强化的回路，其中包括CAF和癌细胞在内的驻留细胞，通过增加肿瘤硬度而加重病理结果。

机械信号是如何在分子水平上被感知和转导以调节基因表达的一直都是个谜，转录因子YAP和TAZ作为机械转导因子的发现开始填补了这一空白。YAP/TAZ的调控可分为典型的Hippo激酶途径和与细胞骨架完整性及黏着斑激酶和Src复合物（FAK/Src）功能相关的非典型机械转导途径。YAP和TAZ可以识别从剪切应力到细胞形状和细胞外基质刚性等一系列机械信号，并将其转化为细胞特异性转录程序，控制着癌细胞的基本生存和转移扩散，然而这背后的具体机制仍存在许多未知。

年7月5日，来自瑞典隆德大学的ChrisD.Madsen团队在NatureCellBiology上在线发表题为“CCM3isagatekeeperinfocaladhesionsregulatingmechanotransductionandYAP/TAZsignalling”的文章，发现定位于CAF黏着斑的CCM3（cerebralcavernousmalformations3）可以通过减弱FAK/Src诱导的信号转导和YAP/TAZ激活而在CAF中充当机械传导的“守门员”，证明CCM3是机械信号驱动的YAP/TAZ信号的调节因子，控制着肿瘤的进展和干细胞分化。

PDCD10/CCM3基因编码的支架蛋白在大多数组织中普遍表达，研究发现CCM3蛋白参与调节上皮细胞和内皮细胞的肌动球蛋白收缩，那么CCM3是否也有助于CAF诱导的ECM重构呢？本文研究人员首先从头颈癌、外阴癌和宫颈癌患者中分离得到CAF（分别为HN-CAF、V-CAF、Cer-CAF），用siRNA敲低CCM3，并在由I型胶原和基质胶混合而成的致密三维凝胶中培养，结果显示CCM3的缺失显著增加了三种CAF细胞株的凝胶收缩，CAF激活增强，伴随着更强烈的收缩机制。同时，通过在密集的垂直纳米线阵列上电镀细胞，并测量细胞在纳米线上移动时纳米线尖端的位移，获得对CAF施加牵引力的能力的测量，结合单细胞分析，研究人员发现CCM3的缺失显著增加了V-CAF施加的牵引力。而CCM3的缺失显著诱导了三种人CAF中的YAP/TAZ核转运，使之激活。这些发现表明，CCM3可以调节人CAF中向ECM传递的内在力，并且是YAP/TAZ激活的负调控因子。

进一步实验结果显示，CCM3对YAP/TAZ的调控不依赖于Hippo激酶、STRIPAK（CCM3是STRIPAK复合物的一个组成部分，该复合物被证明可调节Hippo激酶的活性）和CCM复合物，于是，研究人员开始将注意力转向非典型的机械转导途径。利用不同抑制剂阻碍肌动球蛋白骨架可以完全挽救由CCM3缺失造成的YAP/TAZ核定位及CAF诱导的凝胶收缩，由此表明CCM3的缺失是通过刺激肌动球蛋白细胞骨架的收缩性来激活YAP/TAZ的。同时，研究发现CAF中的CCM3是内在细胞骨架张力的负调控因子。

肌动球蛋白细胞骨架内产生的张力可以通过黏着斑传递，从而诱导整合素介导的周围基质重构。本文研究结果显示，CCM3的缺失可以导致FAK/Src/phospho-paxillin通路的激活上调，从而改变黏着斑的大小和生长速率。而结合CCM3缺失后牵引力的增加，研究人员指出CCM3可能可减弱由内而外的信号传导，并缓冲肌动球蛋白网络、黏着斑和ECM之间的耦合。进一步地实验发现，细胞质中的CCM3定位于黏着斑，TAP/TAZ的激活与黏着斑中的CCM3的水平呈负相关，并且CCM3在黏着斑中以相互排斥的方式与FAK竞争性结合桩蛋白（paxillin，一种涉及胞外基质细胞黏附（黏着斑）位点上肌动蛋白-膜附着的细胞骨架蛋白），像“守门员”一样调节着FAK/Src的激活和机械转导。

最后，本文研究人员从两方面阐明了CCM3负调控TAP/TAZ信号的重要作用。间充质基质/干细胞（MSC）的分化命运受到环境弹性特征和YAP/TAZ激活状态的强烈影响，其在软环境中倾向于向脂肪细胞分化，而在坚硬基质中更易于向成骨细胞分化。本研究发现，CCM3的缺失可以显著增强MSC向成骨细胞的分化，尤其在软基质中的分化，抑制MSC向脂肪细胞的分化，并且是FAK依赖性的，由此表明CCM3介导的YAP/TAZ调控可直接影响干细胞的命运和分化。此外，小鼠体内成瘤实验发现，虽然成纤维细胞群中CCM3的缺失没有影响肿瘤的生长，但是肿瘤微环境经历了明显重塑，纤维胶原水平增加，成纤维细胞激活，肿瘤转移负担增强。由此表明CCM3是CAF诱导的体内生物力学的调节因子，CCM3的不稳定会产生不利的肿瘤微环境和转移扩散影响。

综上所述，本研究证实CCM3是正常成纤维细胞、CAF和MSC中YAP/TAZ信号的机械调节因子，作为机械转导的“守门员”，在黏着斑上与FAK竞争性结合桩蛋白，减弱FAK的激活和YAP/TAZ信号，影响肿瘤的进展和干细胞分化，从而为癌症和再生医学提供了新的潜在靶点。

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